Риз Уизерспун родилась 22 Марта 1976 года в г Нью-Орлеан, США, в семье медиков - ее мать была врачом-педиатром, а отец работал доктором в вооруженных силах. Будучи воспитанной в таком окружении, сама Риз тоже планировала пойти по медицинской стезе и никогда не помышляла о карьере актрисы. Однако судьба распорядилась иначе, и уже в 7 лет девочка впервые появилась на телеэкране, снявшись в рекламном ролике одной из местных компаний. А в возрасте 11 лет Риз выиграла конкурс молодых талантов, проводившийся в их штате. 
Дебют актрисы на большом экране состоялся уже через 4 года - в 1991 году она снялась в ленте "Человек С Луны" /The Man in the Moon/. Как до сих пор вспоминает актриса, первой фразой, сказанной ей в большом кино стала "Я так люблю Элвиса…"
Успех к Риз пришел не сразу. На протяжении более чем 5 лет Риз снималась в картинах не пользовавшихся особой популярностью у зрителей, отклоняя при этом предложения сыграть в таких молодежных хитах, как "Крик", "Я Знаю, Что Вы Сделали Прошлым Летом", "Городские Легенды", а также в культовой экранизации "Ромео+Джульетты" База Лурмана. В результате, замечена Уизерспун впервые была, пожалуй, только после своей роли в необычной комедийной ленте "Плезантвиль" /Pleasantville/, где она составила пару еще одному молодому голливудскому дарованию - Тоби Магуайеру ("Человек-Паук").
"Жестокие Игры", вышедшие на экраны год спустя закрепили за Риз статус новой молодежной кинозвезды, наряду с Сарой-Мишель Геллар и Райаном Филлипом, составившим шикарное трио в этой ленте. Несмотря на то, что фильм собрал довольно скудную кассу, звездное трио запомнилось тогда многим. 
С Райаном Филлипом Риз встретилась еще до съемок "Жестоких Играх"- это произошло на вечеринке, посвященной ее 21-му дню рождению. Они заметили друг друга в толпе гостей, начали встречаться, через некоторое время Риз забеременела, после чего возлюбленные официально объявили о своем желании сочетаться браком (помолвлены они были с конца 1998 года). Свадьба состоялась 9 июня 1999, а уже в сентябре у них родилась очаровательная малышка Ава Элизабет. 
В отличие от других молодых актеров, Риз, вместе со своим мужем предпочитала избегать многочисленных Голливудских тусовок, вечеринок и прочих светских мероприятий, предпочитая домашний уют. Более того, она даже подумывала о том, чтобы вернуться с Стэнфорд и закончить свое обучение, чтобы иметь возможность работать в области медицины, как и ее родители.
После некоторого перерыва, обусловленного беременностью, Риз вернулась на экран в 2000 году, снявшись в сериале "Друзья" в одной из гостевых ролей, в качестве младшей сестры героини Дженнифер Анистон. В том же году Риз появилась и на большом экране, сразу в двух картинах появилась "Американский психопат" /American Psycho/ and "Никки, дьявол - младший" /Little Nicky/, правда в относительно небольших ролях. 
Вышедшая в 2001 году "Блондинка в Законе" стала первым "сольным" прорывом Уизерспун, на которой держалась данная лента на все 100%. За эту роль актриса получила скромный по голливудским меркам гонорар в 1 млн долларов, однако после оглушительного успеха фильма (при бюджете всего 18 млн. долл сборы превысили отметку в 100 млн), "стоимость" Уизерспун резко пошла вверх - за вышедшую в 2002 году "Стильную Штучку" /Sweet Home Alabama/ Риз получила уже целых 5 миллионов, а за продолжение "Блондинки…" ей уже обещали 15 млн (столько же получала на тот момент теперь уже экс-звезда романтических комедий Мег Райан).
Однако подобной оптимистичной картиной не могла похвастаться личная жизнь актрисы – Райан Филлипп, чья карьера после «Жестоких игр» по непонятным причинам практически перестала развиваться, тяжело переживал это; находясь постоянно в тени своей теперь уже на порядок более популярной жены, актер начал прикладываться к бутылке и, как потом признался, имел некоторые проблемы с наркотиками. Но несмотря на эти проблемы, брак их оставался вполне крепким, а в конце 2003 года, в семье произошло пополнение – на свет появился второй ребенок Риз – сын Дикон Филлипп. 
В 2004 году послужной список Уизерспун пополнился ролью в экранизации «Ярмарки Тщеславия» Уильяма Теккерея – в постановке Миры Наир, женщины-режиссера индийского происхождения.
В 2005 году Риз вернулась к наиболее успешному для нее (с коммерческой точки зрения) жанру романтической комедии, составив пару Марку Руффало в ленте «Между небом и землей», отчасти напоминающую по сюжету любимого всеми «Призрака» Патрика Суэйзи. Героиня Уизерспун, попав в автокатастрофу, покидает свое тело и теперь ее единственным мостиком в реальный мир становится молодой человек (Руффало), поселившийся в ее бывшей квартире. 
Неожиданно хорошо стартовала в прокате следующая лента с участием актрисы – «Пройти по черте», рассказывающая историю жизни легендарного музыканта Джонни Кэша (его блистательно сыграл Хоакин Феникс), за первый уик-энд собрала более 20 миллионов долларов. Создатели ленты не побоялись выпустить свое детище на экраны в, как казалось, безнадежные с коммерческой точки зрения выходные – «Гарри Поттер и кубок огня», стартовавший в то же время и собравший более 100 млн долларов, не оставлял конкурентам никаких шансов. Но это не помешало «Пройти по черте» найти своего зрителя и получить теплые отклики со стороны критиков – впервые лента была продемонстрирована им в рамках сентябрьского кинофестиваля в Торонто и с тех пор не утихают разговоры о ее перспективах в отношении ближайшего «Оскара». Что же касается Риз (которая для этой роли даже перекрасилась в брюнетку), то даже попадание в число номинантов будет для нее большим успехом.